Prima visualizzazione cryo-EM della struttura TGT di E. coli mai riportata

I ricercatori hanno raggiunto una pietra miliare in batteriologia catturando la prima visualizzazione cryo-electron microscopy (cryo-EM) della struttura di Escherichia coli tRNA-guanina transglycosylase (TGT). Pubblicato negli Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze, lo studio rivela che l'enzima lega e modifica due tRNA contemporaneamente, sfidando le ipotesi precedenti su come funziona la TGT batterica. Questa scoperta potrebbe far progredire significativamente gli sforzi per sviluppare terapie mirate contro batteri patogeni come Shigella, che causa la shigellosi.

L'enzima TGT svolge un ruolo cruciale nella modificazione delle molecole tRNA, un processo essenziale per la sopravvivenza e la virulenza batterica. In E. coli, TGT aiuta a regolare la sintesi proteica, consentendo ai batteri di prosperare e causare infezioni. Nonostante la sua importanza, la visualizzazione della struttura atomica di E. coli TGT si era rivelata estremamente impegnativa a causa della difficoltà di cristallizzare la proteina. Di conseguenza, gran parte di ciò che era noto sulla funzione TGT proveniva da metodi indiretti, limitando la precisione della comprensione scientifica. Un team guidato dal professor Neal Devaraj dell'Università della California, San Diego, ha superato questi limiti utilizzando la tecnologia cryo-EM. Il loro lavoro ha rivelato che E. coli TGT è un composto di proteine che si sviluppa in un ambiente di crittografia.

La TGT di coli può interagire con due molecole di tRNA contemporaneamente, una scoperta che contraddice i modelli precedenti che suggeriscono che l'enzima interagisce con un solo tRNA per ciclo. Le immagini cryo-EM hanno mostrato i siti attivi dell'enzima che ospitano due tRNA, ciascuno sottoposto a modificazione. Questa capacità di doppio legame suggerisce un meccanismo d'azione più complesso di quanto si pensasse in precedenza, aprendo potenzialmente nuove strade per l'intervento terapeutico. Secondo i ricercatori, questa intuizione potrebbe aiutare a progettare inibitori più efficaci della TGT, in particolare per ceppi resistenti ai farmaci di Shigella.

Tali inibitori avrebbero come bersaglio l'enzima senza influenzare le cellule umane, rendendoli candidati promettenti per farmaci antivirulenti. Inoltre, i risultati potrebbero migliorare le applicazioni della biologia chimica dell'RNA, consentendo agli scienziati di creare substrati di RNA personalizzati che sfruttino entrambi i siti di legame all'interno dell'enzima. Ciò potrebbe portare a modifiche più efficienti e specifiche del tRNA, con implicazioni oltre le malattie infettive. Devaraj ha sottolineato l'importanza della scoperta, osservando che la comprensione della capacità dell'enzima di legare più tRNA offre un approccio innovativo allo sviluppo di farmaci.

"Ora che sappiamo che l'enzima può legarsi a due tRNA contemporaneamente, possiamo progettare un RNA che ne approfitti, legandosi più strettamente rispetto agli RNA che abbiamo usato in precedenza", ha spiegato. "Questa svolta sottolinea il potenziale della criogenia elettromagnetica nel rivelare meccanismi biologici complessi che erano precedentemente inaccessibili attraverso tecniche tradizionali".

Man mano che ulteriori ricerche si basano su questi risultati, le implicazioni per la resistenza agli antibiotici e le terapie basate sull'RNA potrebbero diventare sempre più profonde.