La disabilitazione dell' enzima SagA nelle infezioni VREfm rende i batteri resistenti ai farmaci vulnerabili alla vancomicina

In una scoperta rivoluzionaria che offre nuove speranze nella lotta contro la resistenza agli antibiotici, gli scienziati della Scripps Research hanno scoperto un metodo per ripristinare l'efficacia della vancomicina - un potente antibiotico - contro il *Enterococcus faecium * (VREfm) resistente alla vancomicina. Questa scoperta arriva in mezzo a crescenti preoccupazioni per l'aumento delle infezioni resistenti ai farmaci, che rappresentano una grave minaccia per la salute pubblica a livello globale. Lo studio, pubblicato su *Nature Communications*, rivela come disabilitare uno specifico enzima batterico chiamato SagA può rendere la VREfm ancora una volta suscettibile alla vancomicina, offrendo potenzialmente una nuova strategia di trattamento senza la necessità di antibiotici completamente nuovi.

L'E. faecium resistente alla vancomicina è diventata una delle principali preoccupazioni negli ospedali a causa della sua capacità di resistere a più antibiotici, tra cui la vancomicina, che è tipicamente riservata per il trattamento di infezioni gravi. I ricercatori hanno cercato di determinare se interrompere SagA, un enzima chiave coinvolto nel rimodellamento della parete cellulare batterica, renderebbe VREfm più vulnerabile alla vancomicina. Eliminando geneticamente SagA dai batteri, hanno osservato un marcato aumento della suscettibilità alla vancomicina. L'autore senior Howard Hang ha spiegato che SagA svolge un ruolo cruciale nel consentire una corretta divisione batterica e il suo disturbo indebolisce le difese dei batteri contro l'antibiotico.

I risultati hanno mostrato che mentre la delezione di SagA non ha influenzato in modo significativo la resistenza dei batteri ad altri antibiotici come l'ampicillina, la daptomicina e il ceftriaxone, li ha resi specificamente più sensibili alla vancomicina. Ciò ha indicato che l'effetto non era semplicemente un indebolimento generale dei batteri ma piuttosto un'esposizione mirata del sito in cui la vancomicina si lega. I risultati sono stati ulteriormente convalidati utilizzando un modello murino di sepsi, dimostrando la potenziale rilevanza terapeutica di questo approccio.

Per esplorare metodi non genetici per ottenere effetti simili, i ricercatori hanno esaminato una vasta libreria chimica e identificato una classe di composti noti come β-cloroalkenil sulfonil fluoruri. Tra questi, il loro composto principale, chiamato pghi-4, ha dimostrato una notevole capacità di inibire chimicamente SagA. Quando combinato con la vancomicina, pghi-4 ha ridotto la dose richiesta dell'antibiotico fino a otto volte, migliorandone efficacemente la potenza contro VREfm. Questo effetto è stato coerente in vari isolati clinici e ha portato a una riduzione del carico batterico nei topi infetti.

La SagA appartiene a una famiglia di enzimi chiamati NlpC/P60 peptidoglicani idrolasi, che in precedenza hanno eluso il targeting di farmaci di successo. La capacità di inibire farmacologicamente questa famiglia di enzimi rappresenta un significativo progresso nel campo. Secondo Hang, questo risultato segna un sostanziale passo avanti nello sviluppo di strategie per combattere la resistenza agli antibiotici prendendo di mira aspetti fondamentali della fisiologia batterica.

Lo studio introduce una promettente categoria di trattamenti noti come coadiuvanti antibiotici, composti che migliorano l'efficacia degli antibiotici esistenti. Mentre attualmente esistono coadiuvanti comprovati per un numero limitato di farmaci, questa ricerca presenta il primo coadiuvante specificamente sviluppato per la vancomicina. Le implicazioni si estendono oltre il VREfm, poiché la strategia potrebbe essere applicabile ad altri batteri che ospitano copie aggiuntive di enzimi simili a SagA, in particolare poiché i ceppi VREfm spesso possiedono più di questi enzimi.

I ricercatori si stanno ora concentrando sullo sviluppo di derivati di seconda generazione più potenti che combinano il composto esistente con la vancomicina. Prevedono di estendere questo approccio ad altri batteri resistenti agli antibiotici e ai loro antibiotici corrispondenti, compresi agenti patogeni come la tubercolosi e il farmaco-resistente Staphylococcus aureus. Questa scoperta sottolinea l'importanza di esplorare modi innovativi per riutilizzare gli antibiotici esistenti, offrendo una potenziale soluzione alla crescente crisi della resistenza agli antibiotici.