Ähnliche Effekte
Hunderte Autismus-Gene zeigen ein überraschend einheitliches Muster
Eine Wiener Studie demonstrierte im Mausmodell, dass verschiedene genetische Ursachen von Autismus dieselben Gehirnzelltypen und Entwicklungsprozesse treffen
Das Bild zeigt den Kopf eines Mausembryos in den frühen Entwicklungsstadien und wurde aus mehreren Aufnahmen aus unterschiedlichen Tiefen zusammengesetzt. Sich teilende Nervenzellen im Gehirn sind rosa markiert.
Wer nach den Wurzeln von Autismus sucht, landet rasch bei einer langen Liste: Mehrere Hundert Gene werden mit Autismus-Spektrum-Konditionen, kurz ASS, in Verbindung gebracht. Was diese Gene im Gehirn konkret anstellen und über welche Stationen sie zu den bekannten Auffälligkeiten führen, ist bisher nur in Ansätzen verstanden.
Ein Team um Gaia Novarino vom Institute of Science and Technology Austria (ISTA) hat sich mit der Frage auseinandergesetzt, ob die vielen verschiedenen genetischen Ursachen am Ende auf ähnliche biologische Veränderungen hinauslaufen. Die Antworten, die die Forschenden gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen der Medizinischen Universität Wien, der Universität Wien und des Forschungszentrums CeMM gefunden haben, wurden nun im Fachjournal Nature vorgestellt .
Autismus ist genetisch komplex. Manche Fälle gehen auf seltene Mutationen in einzelnen Genen zurück, bei anderen wirkt ein breites Bündel an Faktoren zusammen. "Das macht die Biologie dahinter deutlich komplizierter", sagt Erstautorin Lena Schwarz, die das Projekt im Rahmen ihrer Doktorarbeit in der Novarino-Gruppe begann. Die Veränderungen setzen früh ein, lange bevor erste Anzeichen im Kindesalter sichtbar werden, und können ein Leben lang bestehen bleiben. ASS treten zudem oft gemeinsam mit Epilepsie oder intellektuellen Beeinträchtigungen auf.
Kontrollzentren der Zellen
Schwarz wollte wissen, ob unterschiedliche Autismus-Mutationen die Gehirnentwicklung trotz ihrer Verschiedenheit nach einem ähnlichen Schema beeinflussen. Wo nutzen sie gemeinsame Wege, und wo hinterlässt jede ihre eigene Spur? Noch vor zehn Jahren wäre eine solche Untersuchung kaum möglich gewesen. Die aktuellen Erkenntnisse basieren auf einem Verfahren mit dem sperrigen Namen "Single Nucleus Multi-Omics Sequencing".
"Single Nucleus" meint den einzelnen Zellkern, das Kontrollzentrum jeder Zelle, in dem die DNA liegt. Das Gehirn besteht aus vielen Zelltypen, und wer einzelne Kerne untersucht, kann diese Typen unterscheiden und nachsehen, was in ihnen vorgeht. "Multi-Omics" wiederum bedeutet, dass mehrere Ebenen zugleich erfasst werden: die DNA selbst, die über RNA ablesbare Genaktivität und das Epigenom, also jene chemischen Markierungen auf der DNA, die ein Gen an- oder abschalten.
Statt ganze Zellhaufen zu vermengen, lassen sich damit einzelne Zellen lesen. Welche Mutation welche Zellen trifft und wie stark sich die ASS-Gene im Gehirn voneinander unterscheiden, kann dadurch sichtbar werden. Für die Forschenden bedeutete das mehr als 250 Proben von Hoch-Risiko-ASS-Genen in zwei unterschiedlichen Gehirnregionen von sowohl weiblichen als auch männlichen Mäusen in verschiedenen Entwicklungsstadien.
Verzögerung statt Defekt
Das Ergebnis fiel erstaunlich einheitlich aus: Obwohl jeweils andere Gene betroffen waren, traf es in den verschiedenen Modellen dieselben Zelltypen und dieselben molekularen Prozesse, vor allem während der frühen Entwicklung. Zugleich trug jedes Modell einen eigenen molekularen Fingerabdruck.
Die Veränderungen zeigten sich nicht als dauerhafte Schäden. Reifung und Vernetzung der Gehirnzellen waren vorübergehend verzögert, mehr nicht. Etwa zwei Wochen nach der Geburt begannen viele der Unterschiede zu verschwinden. Auffälligkeiten in der Gehirnaktivität deckten sich dabei mit den molekularen Befunden, und weibliche Mäuse reagierten anders auf die ASS-assoziierten Mutationen als männliche.
Insgesamt ergaben sich sowohl gemeinsame Entwicklungswege, die mehrere genetische Formen von Autismus teilen, als auch Unterschiede, die sich nicht über einen Kamm scheren lassen. Gerade die geteilten Wege könnten interessant werden, weil sie sich für eine frühe Intervention ins Visier nehmen lassen.
Keine universelle Therapie
Für eine therapeutische Hoffnung auf das eine Mittel taugen die Resultate allerdings nicht. "Unsere Ergebnisse sprechen für Ansätze, die stadiums-, geschlechts- und verlaufsspezifisch sind", sagt Novarino. Statt nach einer universellen Intervention zu suchen, müsse man berücksichtigen, zu welchem Zeitpunkt der Entwicklung man eingreife, welches biologische Geschlecht vorliege und welchem genetisch-molekularen Verlauf ein Mensch folge.
Bis daraus konkrete Behandlungen werden, ist es ein weiter Weg, und die Befunde stammen vorerst aus Mäusen. Doch das Wissen darüber, was sich in den betroffenen Gehirnen abspielt, hat laut Novarino in zweierlei Hinsicht Bedeutung: Es vertieft das Verständnis der menschlichen Gehirnentwicklung und es bringt die Aussicht nähe…
Read the full article at Der Standard →
Austria