Sintesi dell'RNA e inibizione dell'analogo del substrato nella polimerasi del CCHFV

Un team di ricercatori guidato da scienziati dell'Istituto di Virologia di Wuhan, dell'Accademia cinese delle scienze, ha pubblicato i risultati sulla struttura e la funzione della polimerasi del virus della febbre emorragica della Crimea-Congo (CCHFV), offrendo nuove intuizioni sulle potenziali strategie antivirali. Lo studio, pubblicato su Nature il 22 luglio 2026, presenta analisi strutturali dettagliate della grande proteina L del CCHFV, che appartiene alla famiglia dei Nairoviridae. Questa proteina, composta da circa 4000 residui di aminoacidi, è tra le più grandi polimerasi virali conosciute e manca di informazioni strutturali complete fino ad ora.

Il gruppo di ricerca, che comprende Hengxia Jia, Bo Tang, Shunli Liu, Xin Wen, Fan Wu, Xiao Hu, Hu Zhou, Tingting Chong, Lincan Lv, Qiaojie Liu, Guibo Rao, Mingyu Wei, Xuping Jing, Sheng Cao, Fei Deng, Zhihong Hu, Bo Shu, Rui Gong, Jiqin Wu, Manli Wang e Peng Gong, ha utilizzato tecniche avanzate per determinare la struttura della proteina CCHFV L a tutta lunghezza e il suo complesso di allungamento della polimerasi associato. 0 Å, rivelando le caratteristiche chiave della funzione dell'enzima durante le fasi iniziali e finali della sintesi dell'RNA.

I risultati suggeriscono che la polimerasi CCHFV contiene grandi inserzioni e modifiche all'interno dei suoi tre domini funzionali principali, l'endonucleasi, la polimerasi dell'RNA dipendente dall'RNA (RdRP) e il dominio di legame cap, che contribuiscono alle sue proprietà enzimatiche uniche. Una delle scoperte chiave riguarda il ruolo degli analoghi nucleotidici (NA) nell'inibizione dell'attività del CCHFV RdRP. Lo studio ha identificato NA specifici con modifiche del ribosio-2′ simili a quelle trovate nel farmaco contro l'epatite C sofosbuvir. Questi composti hanno dimostrato di bloccare efficacemente l'attività della polimerasi causando la terminazione immediata della catena, impedendo così al virus di replicare il suo genoma.

L'efficacia di questi NA è stata ulteriormente convalidata utilizzando test di competizione contro i corrispondenti NTP, tracciando paralleli con il sistema RdRP del virus sofosbuvir-epatite C. La ricerca evidenzia anche l'importanza dei percorsi di legame dell'RNA e delle reti di interazione formate intorno al sito attivo RdRP. Questi elementi sembrano cruciali per l'efficiente replicazione virale, come supportato dai dati dei test del minigenoma del CCHFV. Le intuizioni strutturali e biochimiche ottenute da questo studio potrebbero aprire la strada allo sviluppo di nuovi agenti antivirali mirati alla polimerasi del CCHFV.

Il lavoro è stato condotto principalmente presso lo State Key Laboratory of Virology and Biosafety, Wuhan Institute of Virology, con contributi aggiuntivi del Drug Discovery Center for Infectious Diseases presso l'Università di Nankai. La collaborazione ha coinvolto più istituzioni, riflettendo la natura interdisciplinare della moderna ricerca virologica. Sono necessari ulteriori studi per esplorare il potenziale terapeutico di questi NA in vivo e per valutare la loro efficacia contro diversi ceppi di CCHFV. I ricercatori stanno attualmente lavorando sull'ottimizzazione delle strutture chimiche di questi analoghi per migliorare la loro stabilità e ridurre i potenziali effetti collaterali.

L'obiettivo finale è quello di tradurre questi risultati di laboratorio in trattamenti efficaci per i pazienti infetti da CCHFV.