Anticorpo modulare in vivo AD clic ADC per invertire la resistenza ai farmaci nei tumori

I ricercatori hanno introdotto una nuova strategia chiamata anticorpo, ADC click che potrebbe potenzialmente superare la resistenza ai farmaci nei tumori consentendo l'assemblaggio modulare in vivo di coniugati anticorpo-farmaco (ADC). Questo approccio innovativo utilizza la chimica di clic bioortogonale per formare anticorpo funzionale, costruisce ADC senza richiedere un'ampia riprogettazione degli anticorpi. La tecnica consente la combinazione di componenti di targeting e reazione, facilitando la creazione di agenti terapeutici su misura che possono coinvolgere più bersagli tumorali o domini distinti dello stesso recettore.

Il concetto si basa sui progressi esistenti nelle combinazioni di anticorpi e nei formati di anticorpi multispecifici, con l'obiettivo di affrontare le limitazioni dei tradizionali ADC. Gli attuali ADC approvati dalla FDA dipendono spesso da un'espressione antigenica elevata ed uniforme e da un'internalizzazione efficiente, che può ostacolare la loro efficacia nei tumori eterogenei o resistenti. Sfruttando la domanda di elettroni inversa Diels, Alder cycloaddition tra trans-cicloctene (TCO) e tetrazina, la nuova strategia introduce un sistema modulare in cui viene somministrato un anticorpo, TCO seguito da una tetrazina a piccole molecole non mirate.

Ciò consente la formazione in vivo di anticorpi funzionali, costruzioni di ADC che possono colpire lo stesso recettore o diversi antigeni tumorali. Per illustrare il potenziale di questo approccio, i ricercatori si sono concentrati su due recettori ben caratterizzati: il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) e il recettore 1 del fattore di crescita epidermico (EGFR).

In casi in cui l'espressione di HER2 è bassa o irregolare, l'EGFR può agire come un bersaglio secondario per migliorare l'assorbimento e l'internalizzazione degli ADC HER2-directed attraverso l'assemblaggio bioortogonale in vivo. Lo studio ha dimostrato che la strategia di clic dell'ADC anticorpo potrebbe effettivamente fornire ADC HER2-directed, come trastuzumab deruxtecan (T-DXd) e trastuzumab emtansina (T-DM1), sia alle cellule tumorali ad alto livello di EGFR che a basso livello di EGFR, indipendentemente dai diversi livelli di espressione di HER2. Il processo si basa sull'interazione chimica specifica tra l'anticorpo e i componenti ADC, mentre il legame mirato e il successivo traffico determinano l'efficienza dell'assorbimento e il risultato terapeutico.

Questo design modulare offre flessibilità nell'applicare la strategia ad altri recettori e combinazioni di ADC, specialmente nei tumori che non rispondono adeguatamente ai trattamenti attuali. Ulteriore ottimizzazione dell'anticorpo, il metodo ADC click prevede l'affinamento dei parametri che ne governano l'efficacia, come la tempistica e la sequenza di somministrazione, la scelta delle chimiche di click e la compatibilità degli anticorpi selezionati e degli ADC. I ricercatori stanno esplorando come questi fattori influenzano la stabilità, la specificità e le prestazioni complessive dei costrutti assemblati.

Inoltre, stanno studiando se questo approccio possa essere esteso oltre HER2 e EGFR ad altre coppie di recettori comunemente presenti nei tumori resistenti o eterogenei. Questa svolta rappresenta un passo avanti significativo nel campo della terapia mirata contro il cancro, offrendo una soluzione promettente alle sfide poste dall'eterogeneità e dalla resistenza del tumore.