La désactivation de l' enzyme SagA dans les infections à VREfm rend les bactéries résistantes aux médicaments vulnérables à la vancomycine

Dans une découverte révolutionnaire qui offre un espoir renouvelé dans la lutte contre la résistance aux antibiotiques, les scientifiques de Scripps Research ont découvert une méthode pour restaurer l'efficacité de la vancomycine - un antibiotique puissant - contre l'Enterococcus faecium * (VREfm) résistant à la vancomycine. Cette découverte intervient au milieu d'inquiétudes croissantes concernant l'augmentation des infections résistantes aux médicaments, qui représentent une grave menace pour la santé publique dans le monde. L'étude, publiée dans Nature Communications, révèle comment la désactivation d'une enzyme bactérienne spécifique appelée SagA peut rendre la VREfm susceptible à la vancomycine une fois de plus, offrant potentiellement une nouvelle stratégie de traitement sans avoir besoin d'antibiotiques entièrement nouveaux.

Les chercheurs ont cherché à déterminer si la perturbation de SagA, une enzyme clé impliquée dans le remodelage de la paroi cellulaire bactérienne, rendrait VREfm plus vulnérable à la vancomycine. En supprimant génétiquement SagA des bactéries, ils ont observé une augmentation marquée de la susceptibilité à la vancomycine. L'auteur principal Howard Hang a expliqué que SagA joue un rôle crucial dans la division bactérienne appropriée, et sa perturbation affaiblit les défenses des bactéries contre l'antibiotique.

Les résultats ont montré que la suppression de SagA n'affectait pas de manière significative la résistance des bactéries à d'autres antibiotiques tels que l'ampicilline, la daptomycine et la ceftriaxone, mais les rendait plus sensibles à la vancomycine.

Pour explorer des méthodes non génétiques permettant d'obtenir des effets similaires, les chercheurs ont examiné une vaste bibliothèque chimique et identifié une classe de composés connus sous le nom de fluorures β-chloroalkényl sulfonyl. Parmi ceux-ci, leur composé principal, nommé pghi-4, a démontré une capacité remarquable à inhiber chimiquement la SagA. En combinaison avec la vancomycine, pghi-4 a réduit la dose requise de l'antibiotique jusqu'à huit fois, améliorant efficacement sa puissance contre VREfm. Cet effet était cohérent dans divers isolats cliniques et a entraîné une réduction de la charge bactérienne chez les souris infectées.

La SagA appartient à une famille d'enzymes appelées NlpC/P60 peptidoglycan hydrolases, qui ont déjà échappé à un ciblage médicamenteux réussi. La capacité d'inhiber pharmacologiquement cette famille d'enzymes représente une avancée significative dans le domaine.

L'étude introduit une catégorie prometteuse de traitements connus sous le nom d'adjuvants antibiotiques composés qui améliorent l'efficacité des antibiotiques existants. Alors que des adjuvants éprouvés existent actuellement pour un nombre limité de médicaments, cette recherche présente le premier adjuvant spécifiquement développé pour la vancomycine. Les implications vont au-delà du VREfm, car la stratégie pourrait s'appliquer à d'autres bactéries abritant des copies supplémentaires d'enzymes de type SagA, d'autant plus que les souches de VREfm possèdent souvent plus de ces enzymes.

Les chercheurs se concentrent maintenant sur le développement de dérivés de deuxième génération plus puissants qui combinent le composé existant avec la vancomycine. Ils envisagent d'étendre cette approche à d'autres bactéries résistantes aux antibiotiques et à leurs antibiotiques correspondants, y compris des agents pathogènes tels que la tuberculose et le Staphylococcus aureus résistant aux médicaments*. Cette découverte souligne l'importance d'explorer des moyens innovants de réutiliser les antibiotiques existants, offrant une solution potentielle à la crise croissante de la résistance aux antibiotiques.