La transcripción impulsada por Rb limita sus efectos supresores de tumores en el cáncer de mama

Un nuevo estudio revela que la proteína del retinoblastoma (Rb), conocida por su papel en la supresión del crecimiento tumoral, puede limitar paradójicamente sus efectos anticancerígenos a través de su actividad transcripcional en el cáncer de mama. Los hallazgos desafían las suposiciones existentes sobre cómo funciona la Rb en respuesta a los tratamientos farmacológicos dirigidos a las cinasas dependientes de la ciclina (CDK). Los investigadores encontraron que mientras los inhibidores de la CDK4/6, comúnmente utilizados en las terapias de cáncer de mama receptores hormonales positivos (HR+), activan la Rb reduciendo su fosforilación, esta activación conduce a una acumulación significativa de Rb en la cromatina, alterando potencialmente los procesos de transcripción más allá del control del ciclo celular.

La proteína Rb actúa como supresor de tumores al prevenir la división celular incontrolada. Lo hace principalmente al unirse e inhibir los factores de transcripción E2F en los promotores de genes, bloqueando así la expresión de los genes necesarios para ingresar a la fase S del ciclo celular. Esta supresión es facilitada por la forma hipofosforilada de Rb, que se considera activa. Sin embargo, durante la fase G1 del ciclo celular, CDKs como CDK2, CDK4 y CDK6 fosforilan Rb, lo hacen inactivo y permiten que los factores E2F impulsen la transición a la fase S. En muchas células cancerosas, Rb permanece intacta, por lo que es un objetivo terapéutico clave.

Los inhibidores selectivos de CDK, incluidos los inhibidores de CDK4/6, se han desarrollado para mantener Rb en su estado hipofosforilado, lo que lleva a la regulación a la baja de los genes diana de E2F e induce la detención de G1. Clínicamente, estos inhibidores han demostrado su eficacia en la supresión de la proliferación tumoral en los cánceres de mama HR+, convirtiéndose en componentes centrales de las estrategias de tratamiento de primera línea tanto para las etapas tempranas como avanzadas de la enfermedad.

Estudios anteriores indicaron que la Rb activa interactúa con otros factores de transcripción para modular sus actividades. Por lo tanto, la activación farmacológica de la Rb podría influir en programas transcripcionales más amplios que afectan los resultados terapéuticos. Sin embargo, las consecuencias transcripcionales aguas abajo de la activación sostenida de la Rb en el cáncer siguen siendo en gran medida indefinidas, a pesar del uso clínico generalizado de los inhibidores de la CDK4/6.

La mayoría de los estudios previos de Rb ChIP-seq se han centrado en las células no transformadas, dejando sin resolver el impacto de la inhibición de CDK en el perfil de unión a la cromatina de Rb y la actividad transcripcional en las células cancerosas. Para superar estos desafíos, los investigadores emplearon una técnica llamada escisión bajo objetivos y liberación utilizando nucleasa (CUT&RUN), lo que permite un mapeo de alta resolución de Rb nativo y sin etiquetar sin la necesidad de enlaces cruzados formales de aldehído.

Utilizando anticuerpos monoclonales validados, optimizaron este método en líneas celulares de cáncer de mama HR + (MCF7 y ZR-75-1), identificando picos específicos de Rb que estaban ausentes en las células de nocaut RB1-isogénicas, confirmando la especificidad del ensayo. Cuando se indujo la inhibición de CDK4 / 6 con abemaciclib, ambas líneas celulares mostraron hipofosforilación de Rb, reducción de los niveles totales de Rb y detención de G1, como se anticipó. El análisis genómico reveló un aumento sustancial en los picos de Rb vinculados a la cromatina, 15,218 y 12,868 arriba y solo 57 y 8 abajo en las células MCF7 y ZR-75-1 respectivamente, lo que indica una redistribución dramática de Rb hipofosforilado activo a pesar de los niveles generales de proteína más bajos.

Estos resultados fueron corroborados utilizando palbociclib, otro inhibidor de CDK4/6, y extendidos a líneas de cáncer de ovario impulsadas por ciclina E inhibidas por CDK2, lo que sugiere implicaciones potenciales más amplias. Los hallazgos destacan la interacción compleja entre la activación de Rb y la regulación transcripcional en las células cancerosas, lo que indica que los enfoques terapéuticos actuales pueden necesitar considerar más que solo la detención del ciclo celular al evaluar la eficacia de los inhibidores de CDK. Se necesitan más investigaciones para comprender completamente las consecuencias transcripcionales de la activación sostenida de Rb y cómo éstas podrían contribuir a la resistencia terapéutica o a respuestas alteradas al tratamiento.

Como subraya el estudio, aclarar estos efectos podría conducir a estrategias mejoradas para utilizar inhibidores de la CDK en el tratamiento del cáncer.