Anticorpo modular in vivo AD clic ADC para revertir la resistencia a los fármacos en los tumores

Los investigadores han introducido una nueva estrategia llamada anticuerpo, ADC click que podría superar la resistencia a los fármacos en los tumores al permitir el ensamblaje modular in vivo de conjugados anticuerpo-droga (ADC). Este enfoque innovador utiliza la química de clic bioortogonal para formar anticuerpos funcionales, construcciones ADC sin requerir una extensa reingeniería de anticuerpos. La técnica permite la combinación de componentes de orientación y reacción, facilitando la creación de agentes terapéuticos personalizados que pueden involucrar múltiples objetivos tumorales o dominios distintos del mismo receptor.

El concepto se basa en los avances existentes en combinaciones de anticuerpos y formatos de anticuerpos multispecíficos, con el objetivo de abordar las limitaciones de los ADC tradicionales. Los ADC aprobados por la FDA actuales a menudo dependen de una expresión de antígeno alta y uniforme y una internalización eficiente, lo que puede obstaculizar su efectividad en tumores heterogéneos o resistentes. Aprovechando la demanda de electrones inversa Diels, Alder cycloaddition entre trans-ciclocteno (TCO) y tetrazina, la nueva estrategia introduce un sistema modular donde se administra un anticuerpo, TCO seguido de una tetrazina de molécula pequeña no dirigida.

Esto permite la formación in vivo de anticuerpos funcionales, construcciones de ADC que pueden dirigirse al mismo receptor o a diferentes antígenos tumorales. Para ilustrar el potencial de este enfoque, los investigadores se centraron en dos receptores bien caracterizados: el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico 1 (EGFR). Ambos se expresan ampliamente en varios tipos de tumores y han sido dirigidos individualmente por ADC o anticuerpos monoclonales. Sin embargo, se sabe que el EGFR juega un papel en el desarrollo de la resistencia, particularmente al formar heterodímeros con HER2, reduciendo así la efectividad de los ADC dirigidos a HER2.

En los casos en que la expresión de HER2 es baja o desigual, el EGFR puede actuar como un objetivo secundario para mejorar la absorción e internalización de los ADC dirigidos por HER2 a través del ensamblaje bioortogonal in vivo. El estudio demostró que el anticuerpo, la estrategia de clic de ADC podría entregar efectivamente los ADC dirigidos por HER2, como el trastuzumab deruxtecan (T-DXd) y la trastuzumab emtansina (T-DM1), tanto a las células cancerosas con alto EGFR como a las con bajo EGFR, independientemente de los diferentes niveles de expresión de HER2. El proceso se basa en la interacción química específica entre el anticuerpo y los componentes de ADC, mientras que la unión dirigida y el tráfico posterior determinan la eficiencia de la absorción y el resultado terapéutico.

Este diseño modular ofrece flexibilidad en la aplicación de la estrategia a otros receptores y combinaciones de ADC, especialmente en tumores que no responden adecuadamente a los tratamientos actuales.

Además, están investigando si este enfoque puede extenderse más allá de HER2 y EGFR a otros pares de receptores que se encuentran comúnmente en cánceres resistentes o heterogéneos. Este avance representa un paso significativo en el campo de la terapia dirigida contra el cáncer, que ofrece una solución prometedora a los desafíos planteados por la heterogeneidad y la resistencia del tumor. A medida que continúa la investigación, el objetivo es traducir esta innovación de laboratorio en aplicaciones clínicas, mejorando en última instancia los resultados para los pacientes que tienen opciones limitadas debido a respuestas inadecuadas a las terapias ADC existentes.