La primera visualización cryo-EM de la estructura TGT de E. coli reportada

Los investigadores han logrado un hito innovador en bacteriología al capturar la primera visualización de microscopía criolectrónica (cryo-EM) de la estructura de la transglicolisa tRNA-guanina (TGT) de Escherichia coli. Publicado en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, el estudio revela que la enzima se une y modifica dos tRNA simultáneamente, desafiando las suposiciones anteriores sobre cómo funciona la TGT bacteriana. Este descubrimiento podría avanzar significativamente en los esfuerzos para desarrollar terapias dirigidas contra bacterias patógenas como Shigella, que causa shigelosis.

La enzima TGT juega un papel crucial en la modificación de las moléculas de tRNA, un proceso esencial para la supervivencia y virulencia bacteriana. En E. coli, la TGT ayuda a regular la síntesis de proteínas, lo que permite que las bacterias prosperen y causen infecciones. A pesar de su importancia, visualizar la estructura atómica de E. coli TGT había resultado extremadamente desafiante debido a la dificultad de cristalizar la proteína. Como resultado, gran parte de lo que se sabía sobre la función de la TGT provino de métodos indirectos, lo que limita la precisión de la comprensión científica. Un equipo dirigido por el profesor Neal Devaraj de la Universidad de California, San Diego, superó estas limitaciones utilizando la tecnología cryo-EM.

La TGT de coli puede interactuar con dos moléculas de tRNA a la vez, un hallazgo que contradice los modelos anteriores que sugieren que la enzima interactúa con solo un tRNA por ciclo. Las imágenes de criogenización mostraron que los sitios activos de la enzima albergan dos tRNA, cada uno de los cuales está siendo modificado. Esta capacidad de doble unión sugiere un mecanismo de acción más complejo de lo que se pensaba anteriormente, lo que podría abrir nuevas vías para la intervención terapéutica. Según los investigadores, esta información podría ayudar a diseñar inhibidores más efectivos de la TGT, especialmente para cepas resistentes a los medicamentos de Shigella.

Tales inhibidores se dirigirían a la enzima sin afectar a las células humanas, lo que los convertiría en candidatos prometedores para medicamentos antivirulentos. Además, los hallazgos pueden mejorar las aplicaciones de biología química del ARN, permitiendo a los científicos crear sustratos de ARN personalizados que exploten ambos sitios de unión dentro de la enzima. Esto podría conducir a modificaciones más eficientes y específicas del tRNA, con implicaciones más allá de las enfermedades infecciosas. Devaraj enfatizó la importancia del descubrimiento, señalando que comprender la capacidad de la enzima para unirse a múltiples tRNA ofrece un enfoque novedoso para el desarrollo de fármacos.

"Ahora que entendemos que la enzima puede unirse a dos tRNAs a la vez, podemos diseñar un ARN que aproveche eso, unirse varias veces más firmemente que los ARN que hemos utilizado antes", explicó. Este avance subraya el potencial de la criogenización-EM para revelar mecanismos biológicos intrincados que antes eran inaccesibles a través de técnicas tradicionales. El estudio, escrito por Alexander Harjung y sus colegas, marca un momento crucial en el campo de la biología estructural. Destaca el poder de las tecnologías de imagen avanzadas para descubrir la arquitectura molecular de las enzimas críticas para la fisiología microbiana.

A medida que la investigación se basa en estos hallazgos, las implicaciones para la resistencia a los antibióticos y las terapias basadas en ARN podrían ser cada vez más profundas.