La inhabilitación de la enzima SagA en las infecciones por VREfm hace que las bacterias resistentes a los fármacos sean vulnerables a la vancomicina

En un descubrimiento innovador que ofrece nuevas esperanzas en la lucha contra la resistencia a los antibióticos, los científicos de Scripps Research han descubierto un método para restaurar la eficacia de la vancomicina, un poderoso antibiótico contra el *Enterococcus faecium * (VREfm) resistente a la vancomicina. Este hallazgo se produce en medio de crecientes preocupaciones por el aumento de las infecciones resistentes a los medicamentos, que representan una grave amenaza para la salud pública a nivel mundial. El estudio, publicado en *Nature Communications*, revela cómo la desactivación de una enzima bacteriana específica llamada SagA puede volver a la vancomicina susceptible a la vancomicina, lo que potencialmente ofrece una nueva estrategia de tratamiento sin la necesidad de antibióticos completamente nuevos.

La E. faecium resistente a la vancomicina se ha convertido en una preocupación importante en los hospitales debido a su capacidad para resistir múltiples antibióticos, incluida la vancomicina, que generalmente se reserva para el tratamiento de infecciones graves. Los investigadores trataron de determinar si interrumpir SagA, una enzima clave involucrada en la remodelación de la pared celular bacteriana, haría a VREfm más vulnerable a la vancomicina. Al eliminar genéticamente SagA de las bacterias, observaron un marcado aumento en la susceptibilidad a la vancomicina. El autor principal Howard Hang explicó que SagA juega un papel crucial en permitir la división bacteriana adecuada, y su interrupción debilita las defensas de las bacterias contra el antibiótico.

Los resultados mostraron que, si bien la eliminación de SagA no afectó significativamente la resistencia de las bacterias a otros antibióticos como la ampicilina, la daptomicina y la ceftriaxona, específicamente las hizo más sensibles a la vancomicina. Esto indicó que el efecto no fue simplemente un debilitamiento general de las bacterias, sino más bien una exposición específica del sitio donde se une la vancomicina. Los hallazgos fueron validados con un modelo de sepsis en ratones, lo que demuestra la potencial relevancia terapéutica de este enfoque.

Para explorar métodos no genéticos para lograr efectos similares, los investigadores examinaron una vasta biblioteca química e identificaron una clase de compuestos conocidos como fluoruros β-cloroalquenil sulfonilo. Entre estos, su compuesto principal, llamado pghi-4, demostró una notable capacidad para inhibir químicamente SagA. Cuando se combina con vancomicina, pghi-4 redujo la dosis requerida del antibiótico hasta ocho veces, mejorando efectivamente su potencia contra VREfm. Este efecto fue consistente en varios aislamientos clínicos y condujo a una reducción de la carga bacteriana en ratones infectados.

SagA pertenece a una familia de enzimas llamadas NlpC/P60 peptidoglicano hidrolasas, que previamente han eludido la orientación exitosa de fármacos. La capacidad de inhibir farmacológicamente esta familia de enzimas representa un avance significativo en el campo. Según Hang, este logro marca un paso sustancial hacia adelante en el desarrollo de estrategias para combatir la resistencia a los antibióticos apuntando a aspectos fundamentales de la fisiología bacteriana.

El estudio introduce una categoría prometedora de tratamientos conocidos como adyuvantes antibióticos compuestos que mejoran la eficacia de los antibióticos existentes. Si bien actualmente existen adyuvantes probados para un número limitado de medicamentos, esta investigación presenta el primer adyuvante desarrollado específicamente para la vancomicina. Las implicaciones se extienden más allá de VREfm, ya que la estrategia podría ser aplicable a otras bacterias que albergan copias adicionales de enzimas similares a SagA, particularmente porque las cepas de VREfm a menudo poseen más de estas enzimas.

Los investigadores ahora se están centrando en el desarrollo de derivados de segunda generación más potentes que combinan el compuesto existente con la vancomicina. Imaginan extender este enfoque a otras bacterias resistentes a los antibióticos y sus antibióticos correspondientes, incluidos patógenos como la tuberculosis y el Staphylococcus aureus resistente a los medicamentos.* Este descubrimiento subraya la importancia de explorar formas innovadoras de reutilizar los antibióticos existentes, ofreciendo una solución potencial a la creciente crisis de resistencia a los antibióticos.