RNA-Synthese und Substrat-Analog-Hemmung in der CCHFV-Polymerase

Ein Forscherteam unter der Leitung von Wissenschaftlern des Wuhan Institute of Virology der Chinesischen Akademie der Wissenschaften hat Ergebnisse über die Struktur und Funktion der Polymerase des Krim-Kongo-Hämorrhagischen Fiebervirus (CCHFV) veröffentlicht, die neue Einblicke in potenzielle antivirale Strategien bieten. Die am 22. Juli 2026 in Nature veröffentlichte Studie präsentiert detaillierte strukturelle Analysen des großen L-Proteins von CCHFV, das zur Nairoviridae-Familie gehört. Dieses Protein, das aus etwa 4000 Aminosäureresiduen besteht, gehört zu den größten bekannten Viruspolymerasen und verfügt bisher nicht über umfassende strukturelle Informationen.

Das Forscherteam, zu dem Hengxia Jia, Bo Tang, Shunli Liu, Xin Wen, Fan Wu, Xiao Hu, Hu Zhou, Tingting Chong, Lincan Lv, Qiaojie Liu, Guibo Rao, Mingyu Wei, Xuping Jing, Sheng Cao, Fei Deng, Zhihong Hu, Bo Shu, Rui Gong, Jiqin Wu, Manli Wang und Peng Gong gehörten, verwendete fortschrittliche Techniken, um die Struktur des vollständigen CCHFV L-Proteins und seines assoziierten Polymerase-Verlängerungskomplexes zu bestimmen. 0 Å, was Schlüsselmerkmale der Funktion des Enzyms sowohl in frühen als auch in späten Stadien der RNA-Synthese aufzeigt.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die CCHFV-Polymerase große Einsätze und Modifikationen in ihren drei Hauptfunktionaldomänen enthält, Endonuklease, RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRP) und Cap-bindende Domäne, die zu ihren einzigartigen enzymatischen Eigenschaften beitragen. Eine der wichtigsten Entdeckungen betrifft die Rolle von Nukleotidanaloga (NAs) bei der Hemmung der Aktivität des CCHFV RdRP. Die Studie identifizierte spezifische NAs mit Ribose-2'-Modifikationen, die denen ähnlich sind, die im Hepatitis-C-Medikament Sofosbuvir gefunden wurden. Diese Verbindungen haben gezeigt, dass sie die Polymerase-Aktivität effektiv blockieren, indem sie eine sofortige Kettenunterbrechung verursachen und dadurch verhindern, dass sich das Virus repliziert.

Die Wirksamkeit dieser NAs wurde mit Wettbewerbsassays gegen entsprechende NTPs weiter validiert, wobei Parallelen mit dem RdRP-System des Sofosbuvir-Hepatitis-C-Virus gezogen wurden. Die Forschung hebt auch die Bedeutung von RNA-Bindungswegen und Interaktionsnetzwerken hervor, die um die aktive Stelle von RdRP gebildet werden. Diese Elemente scheinen für eine effiziente virale Replikation entscheidend zu sein, wie durch Daten aus CCHFV-Minigenom-Assays unterstützt. Die strukturellen und biochemischen Erkenntnisse, die aus dieser Studie gewonnen wurden, könnten den Weg für die Entwicklung neuer antiviraler Wirkstoffe ebnen, die auf die CCHFV-Polymerase abzielen.

Die Arbeit wurde hauptsächlich am State Key Laboratory of Virology and Biosafety, Wuhan Institute of Virology, mit zusätzlichen Beiträgen des Drug Discovery Center for Infectious Diseases an der Nankai University durchgeführt.

Das ultimative Ziel ist es, diese Laborbefunde in wirksame Behandlungen für mit CCHFV infizierte Patienten umzusetzen.