Wissenschaftler ermitteln, wie das Grippevirus die menschliche Zelle von innen heraus neu vernetzt

Wissenschaftler haben die bislang detaillierteste Karte erstellt, wie das Influenza-A-Virus menschliche Zellen von innen manipuliert und komplizierte Netzwerke von Proteininteraktionen aufdeckt, die es dem Virus ermöglichen, zelluläre Prozesse für seine Replikation zu entführen. Forscher des EMBL Hamburg und des Leibniz-Forschungsinstituts für Molekularpharmakologie (FMP) haben diesen Durchbruch mit einer neuartigen Methode erzielt, die Proteininteraktionen in intakten infizierten Zellen erfasst und Erkenntnisse bietet, die zuvor mit herkömmlichen Techniken unerreichbar waren. Die Ergebnisse, die in einer kürzlich veröffentlichten Studie veröffentlicht wurden, zeigen, dass das Influenza-A-Virus seine RNA verwendet, um spezifische Proteine zu produzieren, die die normalen Funktionen der Wirtszelle beeinträchtigen.

Diese Virusproteine nutzen dann die inneren Mechanismen der Zelle, um neue Viruspartikel zu replizieren und zusammenzustellen. Das Verständnis dieser Wechselwirkungen ist für die Entwicklung verbesserter antiviraler Medikamente und Impfstoffe unerlässlich, da sie potenzielle Ziele für therapeutische Interventionen aufzeigen.

Traditionelle Methoden zur Untersuchung von Proteininteraktionen erforderten häufig das Zerbrechen der Zelle, was bestimmte Interaktionen verzerren oder verschleiern konnte. Das Team setzte jedoch eine spezialisierte Form der Cross-Linking-Massenspektrometrie (XL-MS) ein, die von Forschern des FMP Berlin entwickelt wurde und es ihnen ermöglichte, diese Interaktionen in intakten Zellen zu untersuchen. Diese Technik ermöglichte die Erkennung von vorübergehenden und räumlich spezifischen Interaktionen, die sonst unbemerkt bleiben könnten. Jan Kosinski, Gruppenleiter am EMBL Hamburg und dem Zentrum für Struktursysteme Biologie (CSSB), betonte die Bedeutung dieses Ansatzes.

Unsere Arbeit bietet eine neue Möglichkeit, Influenza-Wirt-Interaktionen in ihrem natürlichen Kontext und mit strukturellen Erkenntnissen zu untersuchen", erklärte er. "Die ersten Ergebnisse stellen einen Schnappschuss der Interaktionsdynamik während der Infektion dar und eröffnen die Möglichkeit, diese Interaktionen während des gesamten Infektionszyklus zu erforschen". Boris Bogdanow, Forscher am Institut für Virologie, Charité, Universitätsmedizin Berlin, hob die Bedeutung der XL-MS-Technik hervor. Dies ermöglicht es uns, Protein-Protein-Interaktionen direkt in intakten infizierten Zellen zu erfassen und gleichzeitig strukturelle Informationen darüber zu erhalten, wie diese Interaktionen auftreten", bemerkte er.

Um die physikalische Kompatibilität von interagierenden Viren- und menschlichen Proteinen weiter zu analysieren, integrierten die Forscher ihre XL-MS-Ergebnisse mit Rechenmodellen, die auf AlphaFold basieren, einem bahnbrechenden Algorithmus zur Vorhersage von Proteinstrukturen.

"Der Hauptvorteil des modifizierten AlphaFold-Ansatzes besteht darin, dass wir unsere experimentellen Querverbindungsdaten direkt in die strukturelle Modellierung einfließen lassen konnten", sagte er. "Diese Integration bot ein klareres Bild der molekularen Schnittstellen, die zwischen dem Virus und der Wirtszelle gebildet werden". Die Studie identifizierte zahlreiche Kontaktpunkte zwischen viralen und menschlichen Proteinen, von denen jeder potenziell ein Ziel für eine antivirale Therapie darstellt. Diese Ergebnisse bilden die Grundlage für zukünftige Forschungen, die darauf abzielen, diese Interaktionen zu stören und die virale Replikation zu verhindern.

Mit zunehmendem Verständnis dieser komplexen biologischen Prozesse entsteht auch das Potenzial für innovative Behandlungsmethoden gegen Grippe und andere Viruserkrankungen.