Sintetizacija RNA in inhibicija substratskih analogov v CCHFV polimerazi

Ekipa raziskovalcev, ki jo vodijo znanstveniki iz Wuhanskega inštituta za virologijo, kitajske akademije znanosti, je objavila ugotovitve o strukturi in funkciji polimeraze virusa krvožilne vročine Krim-Kongo (CCHFV), ki ponuja nove vpoglede v potencialne protivirusne strategije. Študija, objavljena v Nature 22. julija 2026, predstavlja podrobne strukturne analize velikega L proteina iz CCHFV, ki pripada družini Nairoviridae. Ta protein, ki je sestavljen iz približno 4000 aminokislinskih ostankov, je med največjimi znanimi virusnimi polimerazami in do zdaj nima celovitih strukturnih informacij.

Raziskovalna skupina, ki je vključevala Hengxia Jia, Bo Tang, Shunli Liu, Xin Wen, Fan Wu, Xiao Hu, Hu Zhou, Tingting Chong, Lincan Lv, Qiaojie Liu, Guibo Rao, Mingyu Wei, Xuping Jing, Sheng Cao, Fei Deng, Zhihong Hu, Bo Shu, Rui Gong, Jiqin Wu, Manli Wang in Peng Gong, je uporabila napredne tehnike za določitev strukture polne dolžine CCHFV L beljakovine in njenega povezanega polimeraze podaljševalnega kompleksa.

Ugotovitve kažejo, da CCHFV polimeraza vsebuje velike vstavke in spremembe v svojih treh glavnih funkcionalnih domenah, endonukleazi, RNA-zavisni RNA polimerazi (RdRP) in domeni vezave kapi, ki prispevajo k njenim edinstvenim encimskim lastnostim. Eno od ključnih odkritij vključuje vlogo nukleotidnih analogov (NA) pri zaviranju aktivnosti CCHFV RdRP. Študija je identificirala specifične NA s riboso-2'-modifikacijami, podobnimi tistim, ki so jih našli v zdravilu proti hepatitisu C sofosbuvirju. Te spojine so pokazale, da učinkovito blokirajo aktivnost polimeraze tako, da povzročijo takojšnjo prekinitev verige, s čimer preprečujejo, da bi virus repliciral svoj genom.

Učinkovitost teh NA je bila dodatno potrjena z uporabo konkurenčnih testov proti ustreznim NTP, s čimer so bile narejene paralele s sistemom RdRP virusa sofosbuvir-hepatitis C. Raziskava poudarja tudi pomen poti vezave RNA in interakcijskih omrežij, ki se tvorijo okoli aktivnega mesta RdRP. Ti elementi so ključni za učinkovito virusno replikacijo, kot je podprto z podatki iz testov minigenoma CCHFV. Strukturalni in biokemični vpogledi, pridobljeni iz te študije, bi lahko odprli pot razvoju novih protivirusnih sredstev, ki ciljajo na CCHFV polimerazo.

Delo je bilo izvedeno predvsem v Državnem ključnem laboratoriju za virusologijo in biološko varnost, Wuhanskem inštitutu za virologijo, z dodatnimi prispevki Centra za odkrivanje zdravil za nalezljive bolezni na Univerzi Nankai. Sodelovanje je vključevalo več institucij, kar odraža interdisciplinarno naravo sodobnih viroloških raziskav. Nadaljnje študije so potrebne za raziskovanje terapevtskega potenciala teh NA in vivo in oceno njihove učinkovitosti proti različnim sevom CCHFV. Raziskovalci trenutno delajo na optimizaciji kemičnih struktur teh analogov, da bi povečali njihovo stabilnost in zmanjšali morebitne stranske učinke.

Končni cilj je, da se te laboratorijske ugotovitve pretvorijo v učinkovita zdravila za bolnike, okužene s CCHFV.