U slučaju da se primjenjuje za određene vrste tumora, potrebno je da se primjenjuje za određene vrste tumora, a ne za sve vrste tumora.

Nova studija otkriva da protein retinoblastoma (Rb), poznat po svojoj ulozi u suzbijanju rasta tumora, može paradoksalno ograničiti svoje antikancerogene učinke kroz svoju transkripcijsku aktivnost kod raka dojke.

Rb protein djeluje kao supresor tumora sprečavajući nekontroliranu ćelijsku podelu. To čini prvenstveno vezanjem i inhibiranjem E2F transkripcijskih faktora kod promotora gena, čime se blokira ekspresija gena potrebnih za ulazak u S fazu staničnog ciklusa.

Selektivni CDK inhibitori, uključujući CDK4/6 inhibitore, razvijeni su kako bi održali Rb u njegovom hipofosforiliranom stanju, što dovodi do smanjenja regulacije E2F ciljnog gena i indukcije G1 uhićenja. Klinički, ovi inhibitori pokazali su učinkovitost u suzbijanju proliferacije tumora u HR + karcinom dojke, postajući središnje komponente strategija liječenja prve linije kako za rane tako i za napredne faze bolesti. Slično tome, CDK2 inhibitori pokazuju obećanje u tumorima koji se odlikuju povišenom aktivnošću CDK2.

Ranije su studije pokazale da aktivni Rb komunicira s drugim faktorima transkripcije kako bi modulirao njihove aktivnosti. Stoga farmakološko aktiviranje Rb-a može utjecati na šire transkripcijske programe koji utječu na terapijske ishode. Međutim, transkripcijske posljedice održive aktivacije Rb-a u raku ostaju uglavnom nedefinirane, unatoč širokoj kliničkoj uporabi CDK4/6 inhibitora. Mapiranje okupacije kromatina Rb-a u cijelom genomu povijesno je bilo izazovno zbog tehničkih ograničenja u imunoprecipitaciji kromatina nakon sekvenciranja (ChIP-seq), posebno niskog odnosa signal-šum.

Prethodni pokušaji rješavanja ovog problema uključivali su korištenje egzogeno izraženog, označenog Rb-a, pristupa koji možda ne odražava točno dinamičke promjene u endogenim razinama Rb-a tijekom staničnog ciklusa i mogao bi uvesti artefakte povezane s metodama označavanja.

Korištenjem potvrđenih monoklonskih antitijela, optimizirali su ovu metodu u HR+ staničnim linijama raka dojke (MCF7 i ZR-75-1), identificirajući specifične vrhove Rb koji su odsutni u izogenskim RB1-knockout stanicama, potvrđujući specifičnost testa. Kada je inhibicija CDK4/6 inducirana abemaciclibom, obje stanične linije pokazale su Rb hipofosforilaciju, smanjene ukupne razine Rb i zaustavljanje G1, kao što se očekivalo.

Ti su rezultati potvrđeni korištenjem palbocicliba, drugog CDK4/6 inhibitora, i prošireni na CDK2-inhibitirane linije raka jajnika vođene ciklinom E, što sugerira potencijalne šire implikacije.

Kao što studija naglašava, razjašnjenje tih učinaka moglo bi dovesti do poboljšanih strategija za korištenje CDK inhibitora u liječenju raka.