Die Deaktivierung des SagA-Enzyms bei VREfm-Infektionen macht arzneimittelresistente Bakterien anfällig für Vancomycin.

In einer bahnbrechenden Entdeckung, die neue Hoffnung im Kampf gegen Antibiotikaresistenzen bietet, haben Wissenschaftler von Scripps Research eine Methode entdeckt, um die Wirksamkeit von Vancomycin - einem starken Antibiotikum - gegen Vancomycin-resistenten *Enterococcus faecium* (VREfm) wiederherzustellen. Dieser Befund kommt angesichts der wachsenden Besorgnis über den Anstieg von arzneimittelresistenten Infektionen, die eine schwere Bedrohung für die öffentliche Gesundheit weltweit darstellen. Die Studie, die in *Nature Communications* veröffentlicht wurde, zeigt, wie die Deaktivierung eines spezifischen bakteriellen Enzyms namens SagA VREfm erneut anfällig für Vancomycin machen kann und möglicherweise eine neuartige Behandlungsstrategie ohne die Notwendigkeit völlig neuer Antibiotika bietet.

Vancomycin-resistente *E. faecium* ist aufgrund ihrer Fähigkeit, mehreren Antibiotika, einschließlich Vancomycin, die in der Regel für die Behandlung schwerer Infektionen reserviert ist, zu widerstehen, ein großes Anliegen in Krankenhäusern geworden. Die Forscher versuchten zu bestimmen, ob die Störung von SagA, einem Schlüsselenzym, das an der Umgestaltung der bakteriellen Zellwand beteiligt ist, VREfm anfälliger für Vancomycin machen würde. Durch das genetische Löschen von SagA aus den Bakterien beobachteten sie einen deutlichen Anstieg der Empfindlichkeit gegenüber Vancomycin. Der leitende Autor Howard Hang erklärte, dass SagA eine entscheidende Rolle bei der Ermöglichung der richtigen bakteriellen Teilung spielt und seine Störung die Abwehr der Bakterien gegen das Antibiotikum schwächt.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Deletion von SagA die Resistenz der Bakterien gegenüber anderen Antibiotika wie Ampicillin, Daptomycin und Ceftriaxon zwar nicht signifikant beeinflusste, sie jedoch spezifisch für Vancomycin empfindlicher machte. Dies deutet darauf hin, dass der Effekt nicht nur eine allgemeine Schwächung der Bakterien war, sondern vielmehr eine gezielte Exposition der Stelle, an der Vancomycin bindet. Die Ergebnisse wurden mit einem Mausmodell der Sepsis weiter validiert, was die potenzielle therapeutische Relevanz dieses Ansatzes zeigt.

Um nicht-genetische Methoden zur Erzielung ähnlicher Effekte zu erforschen, untersuchten die Forscher eine umfangreiche chemische Bibliothek und identifizierten eine Klasse von Verbindungen, die als β-Chloroalkenyl-Sulfonyl-Fluoride bekannt sind. Unter diesen zeigte ihre Hauptverbindung, genannt pghi-4, eine bemerkenswerte Fähigkeit, SagA chemisch zu hemmen. In Kombination mit Vancomycin reduzierte pghi-4 die erforderliche Dosis des Antibiotiks um das Achtfache und verbesserte effektiv seine Wirksamkeit gegen VREfm. Dieser Effekt war in verschiedenen klinischen Isolaten konsistent und führte zu einer Verringerung der Bakterienbelastung bei infizierten Mäusen.

SagA gehört zu einer Familie von Enzymen namens NlpC/P60-Peptidoglycan-Hydrolasen, die zuvor erfolgreichen Wirkstoff-Targeting entgangen sind. Die Fähigkeit, diese Enzymfamilie pharmakologisch zu hemmen, stellt einen bedeutenden Fortschritt auf diesem Gebiet dar.

Die Studie führt eine vielversprechende Kategorie von Behandlungen ein, die als Antibiotika-Adjuvans-Verbindungen bekannt sind, die die Wirksamkeit bestehender Antibiotika verbessern. Während derzeit für eine begrenzte Anzahl von Arzneimitteln bewährte Adjuvans existieren, präsentiert diese Forschung den ersten solchen Adjuvans, der speziell für Vancomycin entwickelt wurde.

Die Forscher konzentrieren sich nun auf die Entwicklung stärkerer Derivate der zweiten Generation, die die bestehende Verbindung mit Vancomycin kombinieren. Sie planen, diesen Ansatz auf andere antibiotikaresistente Bakterien und ihre entsprechenden Antibiotika auszuweiten, einschließlich Krankheitserregern wie Tuberkulose und arzneimittelresistenten Staphylococcus aureus. Diese Entdeckung unterstreicht die Bedeutung der Erforschung innovativer Möglichkeiten zur Neuausnutzung bestehender Antibiotika und bietet eine mögliche Lösung für die eskalierende Krise der Antibiotikaresistenz.